La Enfermedad. 1: Introducción
Artículo del Dr. Koldo Aldamiz-Etxebarria, de la Unidad de Metabolismo del Hospital Universitario de Cruces
INTRODUCCIÓN
La mucopolisacaridosis tipo III (MPS III) o síndrome Sanfilippo es una de las 40 enfermedades lisosomales actualmente descritas, causada por una deficiencia congénita en uno de los cuatro enzimas implicados en la degradación del heparán sulfato. Este compuesto pertenece a la familia de los glucosaminoglicanos (GAG), los cuales son productos de la degradación celular de los proteoglicanos que constituyen las formas macromoleculares en la matriz extracelular.
El síndrome Sanfilippo o MPS III se considera la más común de las MPS, estimándose su prevalencia entre 0.3 y 4.1 casos cada 100000 nacimientos según el subtipo correspondiente. Fue descrita en 1963 por el pediatra Silvestre Sanfilippo, aunque este síndrome se descubrió en 1961 cuando se publicaron las manifestaciones clínicas de una niña con hepatoesplenomegalia, evaluación esquelética normal y excreción de grandes cantidades de heparán sulfato en la orina. Dos años después Sanfilippo y cols. describieron ocho niños con retraso mental y la excreción elevada de un único GAG, el heparán sulfato. La mayoría de los niños que sólo excretaban heparán sulfato tenían una apariencia facial menos tosca y manifestaciones somáticas y radiográficas más leves en comparación con los pacientes Hunter-Hurler, que mostraron mayor severidad.
GENÉTICA
El síndrome de Sanfilippo se hereda como un rasgo autosómico recesivo. Los cuatro subtipos de la MPS III se clasifican en función de cuatro deficiencias enzimáticas distintas, que a su vez son causadas por múltiples mutaciones.
El gen SGSH, que codifica la sulfamidasa o heparán N-sulfatasa que da lugar a MPS III-A, está localizado en el cromosoma 17q25.3, abarca 11 kb e incluye 8 exones. Más de 137 mutaciones han sido descritas, siendo la mayoría missense, es decir, mutación con cambio de sentido o contrasentido. También se han encontrado mutaciones con parada prematura, inserciones y deleciones. Por su distribución geográfica, la mutación R245H es más común en poblaciones alemanas y holandesas, R74C en Polonia, S66W en Cerdeña, y 1091delC en poblaciones españolas, aunque en general, la MPS III-A es más prevalerte en el norte de Europa. La actividad enzimática de la sulfamidasa ha sido estudiada utilizando oligosacáridos radiomarcados y sustratos fluorogénicos.
En la MPS III-B, el gen NAGLU que codifica la a-N-acetilglucosaminidasa se localiza en el cromosoma 17q21, tiene 8,5 kb de longitud y comprende 6 exones. Aproximadamente 152 mutaciones missense, asociadas a un espectro fenotípico muy amplio, dan lugar a este síndrome que es más común en el sur de Europa. La deficiencia enzimática se diagnostica utilizando sustratos radiomarcados o fluorogénicos.
El gen HGSNAT que codifica la Acetil-CoA:?-glucosaminidasa N-acetiltransferasa se localiza en una región pericentromérica del cromosoma 8 (8p11-q13), y sus mutaciones se consideran implicadas en la MPS III-C. Hasta la fecha se han descrito 64 mutaciones (55.6% son mutaciones missense).
El déficit del enzima N-acetil-glucosamina 6-sulfatasa que desencadena la MPS III-D se debe a mutaciones en el gen GNS, localizado en el cromosoma 12q14. Para el diagnóstico enzimático de la deficiencia en este enzima se utilizan oligosacáridos o N-acetil-glucosamina 6-sulfatasa marcados.
HISTORIA NATURAL – ESCALAS DE GRAVEDAD
En los pacientes MPS III, incluso dentro del mismo tipo, muestran una gran variabilidad en la expresión, inicio y severidad de los signos y síntomas que tiene lugar en su historia natural. No obstante, en base a la literatura, se puede establecer una historia patrón que refleja los periodos medios de aparición de los mismos.
El diagnóstico de esta enfermedad habitualmente tiene lugar a los 4 años (rango de 1,2 a 16 años) y los síntomas más prevalentes antes del diagnóstico son: afectación en el habla en el 85% de los casos, facies tosca en el 78% de los casos e hiperactividad en el 65% de los casos.
En la historia natural y por cronología podemos determinar que
SIGNOS Y SÍNTOMAS
1 año
– Otitis recurrente
2 años
– Diarrea
– Pérdida auditiva
– Trastornos del sueño
3 años
– Facies tosca
– Trastornos en el habla
– Adenoidectomizado
4 años
– Hiperactividad
5 años
– Pérdida del habla
6 años
– Escuela especial por retraso mental
7 años
– Inestabilidad en la marcha
– Pérdida de relaciones con el exterior
8 años
– Epilepsia
– Espasticidad de extremidades
– Cifosis
9 años
– Afectación de las caderas
10 años
– Pérdida de la deambulación
– Disfagia
11 años
– Pérdida de la capacidad de estar sentado
Esta cronología ha dado lugar a que se creen distintas escalas de gravedad.
Otros autores refieren la dificultad de valorar el neurodesarrollo en estos pacientes, recomendando test como Vineland Adaptive Behavior Scales-II, que comparan con los correspondiente a sujetos a su misma edad.
RESUMEN
La enfermedad de Sanfilippo o MPS III es una enfermedad neurodegenerativa precoz y severa, que precisa de un diagnóstico temprano y de nuevas terapias para revertir su historia natural.