La Enfermedad. 3: Tratamiento y Seguimiento

La Enfermedad. 3: Tratamiento y Seguimiento

Artículo del Dr. Koldo Aldamiz-Etxebarria, de la Unidad de Metabolismo del Hospital Universitario de Cruces

TRATAMIENTO

La inclusión de células madre hematopoyéticas mediante transplante es una de las alternativas existentes en las mucopolisacaridosis (MPS), desde que se inició en pacientes con enfermedad de Hurler. Estos transplantes han sido llevados a cabo en pacientes con MPS III-A y III-B, pero su beneficio neurológico es ampliamente cuestionado, por lo que hoy en día no se considera una alternativa eficaz (1). También se han realizado transplantes de células de cordón umbilical, cuya administración al ventrículo lateral cerebral consiguen aminorar alteraciones histopatológicas en ratones Sanfilippo tipo B (MPS III B). Los experimentos in vivo demostraron que las células de cordón sobreviven siete meses, migrando hacia la parénquima cerebral y órganos periféricos (2). El transplante con células de cordón es una alternativa, pero se duda de su efecto protector frente a la degeneración que sufre el sistema nervioso central en la MPS III. La cirugía para estabilizar la columna cervical es una medida preventiva muchas veces necesaria, pero el transplante de médula ósea no está indicado, dado el escaso impacto de este procedimiento sobre la enfermedad ósea.

La edad recomendada para la práctica del transplante es antes de que exista afectación grave tanto somática como intelectual (3) y normalmente se establece alrededor de los 2.5 años de edad del paciente. Pero aunque el transplante de médula ósea es el único tratamiento efectivo universalmente aceptado, los resultados hasta el momento muestran que no previene el deterioro neurológico (4) y el diagnóstico suele ser más tardío, y en los últimos años se han realizado ensayos con enzimas sustitutorios sintetizados artificialmente.

La terapia enzimática sustitutoria (TES) es actualmente la terapia más exitosa contra los síntomas no neurológicos de las diferentes enfermedades lisosomales. El principio farmacéutico de la TES se basa en que las hidrolasas lisosomales recombinantes son absorbidas por células y tejidos a través de los receptores de la manosa, y liberadas a los lisosomas donde se activan y reemplazan a las hidrolasas de actividad residual (5). Actualmente, la TES, a través de enzimas producidos por ingeniería genética, ha sido aprobada para MPS I, II, VI, y para los síndromes Gaucher, Fabry y Pompe(6). En los últimos años se han realizado ensayos con enzimas sustitutorios para la MPS III-A que se encuentran actualmente en fase de ensayo clínico (fase III).

Otra de las posibilidades terapéuticas son las chaperonas, que son moléculas específicas capaces de incrementar la actividad enzimática residual rescatando proteínas no plegadas del retículo endoplasmático. En general, se asume que el 10% en la actividad enzimática es suficiente para prevenir desórdenes lisosomales. Además, las chaperonas poseen la ventaja de ser capaces de atravesar la barrera hemato-encefálica. Las moléculas que han sido estudiadas para su uso como chaperonas son la 2-acetamido-1,2-dideoxinojirimicina y la 6-acetamido-6-deoxicastanoespermina para la MPS III-B, que inhiben el enzima NAGLU a elevadas concentraciones, pero actúan como chaperonas a concentraciones más bajas. De la misma manera, se utilizan bajas concentraciones del inhibidor competitivo de HGSNAT en el subtipo III-C (7).

La terapia génica puede ser la mejor alternativa de las posibles, pero probablemente la más compleja porque ataca directamente la raíz del problema mediante la transferencia de genes para corregir la deficiencia en el ADN. El principal problema de esta terapia es conseguir insertar el gen bueno en cientos de millones de células que contienen el gen defectuoso, para lo cual es necesario un vehículo o vector que transporte el gen hasta el interior de la célula. Actualmente, los tipos de vectores empleados en el desarrollo de las terapias génicas para Sanfilippo son los virus adeno-asociados (AAV) dado que son virus no patógenos, y por lo tanto, en la mayoría de los pacientes no aparecen respuestas inmunes para eliminar el virus ó las células tratadas. En contrapartida, tiene limitación en el tamaño del ADN recombinante que podemos usar debido al tamaño de estos virus y en la complejidad de su producción. La inyección de este tipo de vectores en el sistema nervioso central de ratones MPS III-B ha dado lugar a una recuperación de la actividad enzimática en gran parte del cerebro y a una mejora cognitiva consiguiendo prolongar la supervivencia (8, 9). Otros estudios afirman que la inyección de estos vectores puede revertir la mayoría de los síntomas de los modelos MPS III-B en ratones, e incluso, que se reduce la expresión de genes relacionados con la inflamación y el estrés oxidativo (10).

Recientemente, también se han llevado a cabo ensayos clínicos randomizados en pacientes Sanfilippo para evaluar el tratamiento con genisteína. Esta isoflavona es efectiva inhibiendo la síntesis de heparán sulfato, reduciendo así la excreción de GAG y la concentración plasmática de heparán sulfato, pero no consigue mejorar o revertir los síntomas clínicos si se emplea en dosis muy bajas (11). A pesar de la necesidad de llevar a cabo ensayos clínicos para optimizar este tratamiento, se ha demostrado la eficacia de la administración prolongada de genisteína administrada hasta cuatro veces al día en dosis elevadas de 15 mg/kg/día (12). Sin embargo, otros estudios han intentado demostrar que la utilización de diferentes isoflavonas conjuntamente tendría acción sinérgica en la inhibición de la síntesis de GAG, por lo que se sugiere su empleo en combinación con otras terapias que restablezcan la función enzimática (13).

SEGUIMIENTO

El carácter progresivo de las MPS exige una evaluación continuada de su situación clínica, incluyendo principalmente visión, audición, movilidad articular, función cardiopulmonar, neurológica y nivel intelectual (14). Además, la mayoría de los pacientes no son candidatos al transplante de médula ósea y hasta la consolidación de la terapia enzimática sustitutiva, el manejo de los pacientes con MPS consiste en medidas paliativas y tratamiento de las complicaciones. Por ejemplo, algunos pacientes con síndrome de Sanfilippo que padecen problemas de sueño mejoran con melatonina. La sordera suele ser mixta y puede atribuirse a la suma de otitis de repetición, deformidad de los osículos y anomalías en el oído interno. Los diábolos transtimpánicos son una forma de conseguir mejoría auditiva, aunque en muchos casos es precisa la implantación de prótesis auditivas.

Respecto a la afectación del sistema nervioso central, la ventriculomegalia es muchas veces un hallazgo inesperado. En general, estos pacientes presentan un retraso mental que se relaciona directamente con el grado de dilatación ventricular. Los pacientes que desarrollan una hidrocefalia sintomática precisan de una derivación ventrículo-peritoneal, que suele ser paliativa más que curativa. Este procedimiento no estaría indicado en los casos de enfermedad de Sanfilippo ya que la hidrocefalia es secundaria a la atrofia cortical.

Los procedimientos anestésicos representan un alto riesgo, especialmente en las formas en las que existe una inestabilidad atlantoaxoidea. En estos pacientes hay que evitar la hiperextensión del cuello y la intubación puede ser complicada. La recuperación postoperatoria puede ser lenta y presentar complicaciones como la obstrucción de la vía aérea. En todo caso los pacientes deben ser anestesiados en centros bien dotados y con anestesistas experimentados.

La determinación de los GAGs no sólo se emplea únicamente para la detección de una MPS, sino que se utilizan para evaluar la evolución y la severidad de la enfermedad (15). Aunque actualmente se emplean otros marcadores efectivos como el complejo HCII-T cuya elevación en sangre se debe al depósito de GAGs como el dermatán y el heparán sulfato, dado que aceleran la formación de dicho complejo. Aunque recientes estudios han puesto en duda su utilización como biomarcador para el seguimiento terapéutico en la MPS III, que acumula heparán sulfato, porque su elevación es menos significativa que en MPS I, II y VI, que acumulan dermatán sulfato (16), aunque que actúa como un buen biomarcador para monitorizar los tratamiento a corto plazo, y menos efectivo para cualificar el éxito de los tratamientos a largo plazo (17).

En un futuro próximo, la terapia génica estudiada en modelos animales ofrece expectativas prometedoras y reales para el tratamiento curativo eficaz y duradero de enfermos con MPS III, siendo por lo tanto nuestro objetivo que esta terapia sea una realidad en poco tiempo para nuestros niños.